Il gruppo funzionale degli alogenuri alchilici è costituito da un legame carbonio-alogeno, dove l'alogeno ordinario luogo è il fluoro, il cloro, il bromo e lo iodio. Con l'eccezione dello iodio, questi alogeni posseggono una elettronegatività decisamente più alta del carbonio. Di conseguenza, il gruppo funzionale è polarizzato, per cui il carbonio è l'elettrofilo e l'alogeno è il nucleofilo, come è mostrato nel disegno a destra. Oltre all'elettronegatività, altre due caratteristiche hanno una influenza importante sul comportamento chimico di questi composti. La prima di queste è rappresentato dalla forza del legame covalente. Il più forte dei legami covalenti carbonio-idrogeno è quello del fluoro. Da sottolineare che questo è il più forte tra i comuni legami singoli con il carbonio, essendo approssimativamente 30 kcal/mole più forte di un legame carbonio-carbonio e di circa 15 kcal/mole più forte di un legame carbonio-idrogeno. A causa di ciò, i fluoruri alchilici, ed i fluorocarburi in generale, sono chimicamente e termodinamicamente abbastanza stabili, e non condividono alcun schema di reattività mostrato dagli altri alogenuri alchilici. Il legame covalente carbonio-cloro è leggermente più debole del legame carbonio-carbonio, ed i legami degli altri alogeni sono ancora più deboli, con il legame dello iodio che è circa il 33% più debole. Il secondo fattore da considerare è la relativa stabilità degli anioni alogenuri corrispondenti, che rappresenta probabilmente la forma con cui questi atomi elettronegativi possono essere sostituiti. Tale stabilità può essere stimata dalle relative acidità degli acidi H-X, assumendo che l'acido più forte rilascia la base coniugata più stabile (anione alogenuro). Con l'eccezione di HF (pKa = 3.2), tutti gli acidi alogenidrici sono molto forti, con piccole differenze secondo lo schema HCl < HBr < HI.
Le caratteristiche sottolineate prima, ci conducono ad anticipare certi tipi di reazioni che comunemente avvengono con gli alogenuri alchilici. Nella descrizione di queste, è utile designare gli atomi di carbonio recanti l'alogeno con alfa e l'atomo o gli atomi di carbonio a questo adiacenti con beta, come si vede nella prima delle quattro equazioni mostrate sotto. La sostituzione dell'alogeno sul carbonio α (colorato in marrone), da un reagente nucleofilo, è una reazione osservata comunemente, come mostrato nelle equazioni 1, 2, 5, 6 e 7, sotto. Inoltre, dal momento che il carattere elettrofilo introdotto dall'alogeno si estende agli atomi di carbonio β, e poiché anche i nucleofili sono basi, deve essere considerata anche la possibilità dell'eliminazione H-X indotta da basi, come illustrato dall'equazione 3. Infine, ci sono alcune combinazioni tra alogenuri alchilici e nucleofili che non mostrano alcuna reazione in un arco di 24 ore, come l'esempio dell'equazione 4. Per coerenza, in questi esempi sono stati utilizzati bromuri alchilici. Reazioni simili avvengono quando si usano cloruri e ioduri alchilici, ma cambierà la velocità delle reazioni e l'esatta ripartizione dei prodotti.
Allo scopo di comprendere perché alcune combinazioni di alogenuri alchilici e nucleofili danno una reazione di sostituzione, mentre altre combinazioni danno eliminazione, e altre ancora non danno alcuna reazione percepibile, dobbiamo studiare in maniera sistematica la via in cui i cambiamenti nelle variabili di reazione ne perturbano il corso. La seguente equazione generale riassume i fattori che saranno importanti in tale studio.
Una conclusione, che mette in relazione il gruppo R ai prodotti possibili, dovrebbe essere immediatamente ovvia. Se R non ha idrogeni beta, la reazione di eliminazione non risulta possibile, a meno che non avvenga prima un riarrangiamento strutturale. I primi quattro alogenuri mostrati a sinistra in basso non danno reazioni di eliminazione se trattati con basi, perché essi non hanno idrogeni β. I due alogenuri a destra non sono normalmente oggetto di tali reazioni poiché gli ipotetici prodotti di eliminazione possiedono doppi o tripli legami fortemente sollecitati. E' anche degno di nota che i composti C-X ibridizzati sp2, come gli ultimi tre a destra, non si sottopongono normalmente reazioni di sostituzione nucleofila, a meno che non vi siano altri gruppi che perturbino i doppio o i doppi legami.
Utilizzando la reazione generica mostrata sopra come riferimento, possiamo identificare le seguenti variabili ed osservabili.
R cambio del carbonio α da primario a secondario o a terziario se il carbonio α è un centro chirale, esso è (R) o (S) X cambio da Cl a Br o a I (F è relativamente non reattivo) Nu: cambio da anione a neutro; variazione della basicità; variazione della polarizzabilità Solvente polare verso non polare; protonico contro non protonico
Prodotti sostituzione, eliminazione, nessuna reazione. Stereospecificità se il carbonio α è un centro chirale cosa accade alla sua configurazione? Velocità di reazione valore in funzione della concentrazione dei reagenti.
Quando si possono cambiare diverse variabili di reazione, è importante isolare gli effetti di ognuna di esse durante il corso dello studio. In altre parole: si dovrebbe cambiare solo una variabile alla volta, mantenendo le altre, se possibile, costanti. Per esempio, possiamo esaminare l'effetto del cambio dell'alogeno sostituente, da Cl a Br a I, utilizzando l'etile quale gruppo in comune, l'anione cianuro come nucleofilo in comune, e l'etanolo come sovente in comune. Dovremmo trovare un prodotto di sostituzione collettivo, C2H5–CN, in tutti i casi, ma la velocità o il tasso di reazione dovrebbe crescere nell'ordine: Cl < Br < I.. Questo ordine di reattività riflette la forza del legame C-X insieme con la stabilità di X(–) come gruppo di partenza, e conduce alla conclusione generale che gli ioduri alchilici sono i membri più reattivi di questa classe funzionale.
Elettrofilo: Un atomo, uno ione o una molecola deficiente di elettroni che ha un'affinità per una coppia di elettroni, e si legherà ad una base o un nucleofilo. Nucleofilo: Un atomo, uno ione o una molecola che ha una coppia di elettroni che può essere donata, legandosi ad un elettrofilo (o acido di Lewis).
Se prendiamo in considerazione un comune alogenuro alchilico, come il bromuro di metile, ed un comune solvente, l'etanolo, possiamo studiare la velocità con cui vari nucleofili sostituiscono il carbonio del metile. La nucleofilia è quindi legata alla velocità relativa delle reazioni di sostituzione verso l'atomo di carbonio, dell'alogenuro alchilico di riferimento, portatore dell'alogeno. I nucleofili più reattivi, lo sono più fortemente dei membri meno reattivi del gruppo. Nello schema seguente, viene riportata la variazione in nucleofilia di alcuni reagenti comuni (Nu:(–)).
La gamma di reattività racchiuso da questi reagenti è di oltre 5.000 volte, con il tiolato che è il più reattivo. Notare che l'utilizzo del bromuro di metile, qaule substrato di riferimento, evita la complicazione dovuta alla concorrenza da parte di reazioni di eliminazione. I nucleofili che sono stati usati in questo studio sono tutti anioni, benché essi non rappresentano una scelta obbligata per queste reazioni di sostituzioni. Per la verità, le reazioni 6 e 7, presentate all'inizio di questo capitolo, sono esempi di nucleofili neutri che partecipano alle reazioni di sostituzione. Il risultato complessivo derivante da studi di questo tipo ha condotto alla formulazione di utili regole empiriche riguardanti la nucleofilia:
(i) Per un dato elemento, l specie caricate negativamente sono più nucleofile (e basiche) delle equivalenti specie neutre. (ii) Per un dato periodo della tavola periodica, la nucleofilia (e la basicità) diminuisce spostandosi da sinistra a destra. (iii) Per un dato gruppo della tavola periodica, la nucleofilia aumenta dall'alto verso il basso (ad es. con l'aumento della dimensione), sebbene vi sia una influenza del solvente, dovuta al legame idrogeno. La basicità varia in modo opposto.
La solvatazione degli anioni nucleofili influenza marcatamente la loro reattività. La succitata misura della nucleofilia è stata ottenuta da reazioni in soluzione di metanolo. Solventi protonici, polari, come l'acqua e gli alcoli, solvatano gli anioni, attraverso le interazioni del legame idrogeno, come mostrato nel disegno a destra. Queste specie solvatate sono più stabili e meno reattive degli anioni "nudi", non solvatati. Solventi aprotonici, polari, come il DMSO (dimetil sulfossido), il DMF (dimetil formammide) e l'acetonitrile, non solvatano bene gli anioni come fa il metanolo, ma assicurano una buona solvatazione dei cationi associati. Di conseguenza, la maggior parte dei nucleofili presi qui in considerazione, reagiscono più rapidamente in soluzioni preparate con questi solventi. Questi effetti del solvente sono più pronunciati con piccoli anioni basici che con grandi anioni debolmente basici. Quindi, per reazioni in DMSO, osserviamo la seguente scala delle reattività:
Notare che questa scala coincide approssimativamente con l'ordine crescente di basicità.
Alcune delle più importanti informazioni concernenti le sostituzioni nucleofile e le reazioni di eliminazione degli alogenuri alchilici provengono da studi in cui è stata variata la struttura del gruppo alchilico. Se esaminiamo una serie di reazioni di sostituzione del bromuro di alchile con il tiocianuro (SCN), forte nucleofilo, utilizzando l'etanolo come solvente, troviamo una forte diminuzione della velocità di reazione all'aumentare della sostituzione alchilica del carbonio alfa. Il bromuro di metile reagisce da 20 a 30 volte più velocemente di semplici bromuri di un alchile primario, che a loro volta reagiscono 20 volte più velocemente di semplici bromuri di un alchile secondario, mentre i bromuri di alchile terziario, sostanzialmente non reagiscono affatto, né si sottopongono a reazioni di eliminazione. Inoltre, anche la sostituzione dei β-alchili diminuisce in velocità, testimoniato dal fallimento della reazione del bromuro di neopentile, (CH3)3CCH2-Br (un bromuro primario). Gli alogenuri alchilici in cui il carbonio alfa è un centro chirale, forniscono informazioni aggiuntive riguardanti queste reazioni di sostituzione nucleofila. Ritornando agli esempi presentati all'inizio di questo capitolo, riconosciamo che le reazioni 2, 5 e 6 mostrano un'inversione di configurazione quando il nucleofilo rappresentato dal cianuro rimpiazza il bromuro. Altri studi hanno dimostrato che questo è generalmente vero per le reazioni che avvengono in solventi non polari, con la reazione dell'(S)-2-iodiobutano con azide sodica in etanolo quale esempio fra tanti (nell'equazione seguente, il carbonio alfa è in marrone e la nucleofila azide in blu). L'inversione di configurazione, durante la sostituzione nucleofila, è stata anche confermata per gli alogenuri chirali primari, del tipo RCDH-X, dove la chiralità è dovuta alla sostituzione isotopica.
Possiamo ora mettere assieme i tasselli per ottenere un quadro plausibile sulle modalità con cui avvengono le reazioni di sostituzione degli alogenuri alchilici primari e secondari. Il nucleofilo può avvicinarsi all'elettrofilo atomo di carbonio alfa dal lato opposto dell'alogeno. Nel momento in cui comincia a formarsi un legame covalente tra il nucleofilo ed il carbonio, il legame alogeno-carbonio s'indebolisce e si stira, con l'eventuale perdita dell'alogeno sotto forma di anione. Il diagramma sulla destra, illustra questo processo per un nucleofilo anonico. Questo tipo di processo è chiamato meccanismo SN2, dove la S sta per Sostituzione, la N per Nucleofilo e il numero 2 sta per bimolecolare (termine definito sotto). Nello stato di transizione SN2, il carbonio alfa ha ibridizzazione sp2 parzialmente legato al nucleofilo e con l'alogeno che presenta un marcato carattere di tipo p. Il nucleofilo e l'alogeno recano con essi una parziale carica negativa, che si trasferisce totalmente all'alogeno del prodotto. La conseguenza del legame contrapposto da parte del nucleofilo è una inversione di configurazione intorno al carbonio alfa. I nucleofili neutri reagiscono con un meccanismo simile, ma la distribuzione di carica nello stato si transizione è molto diversa. Questo modello di meccanismo spiega molti aspetti della reazione. In primo luogo, esso dà conto della circostanza che differenti reagenti nucleofili reagiscono con velocità molto diverse, persino con lo stesso alogenuro alchilico. Dal momento che lo stato di transizione vede un legame parziale tra carbonio alfa e nucleofilo, variazioni di forza in questi legami influenzeranno l'energia di attivazione, ΔE‡, della reazione e, quindi, la sua velocità. In secondo luogo, l'approccio contrapposto del nucleofilo al carbonio alfa, sarà soggetto ad impedimento dalla vicinanza dei sostituenti alchilici, sia sugli atomi di carbonio alfa che beta. I modelli che seguono, mostrano con chiarezza questo "impedimento sterico".
I due modelli visualizzabili appresso, mostrano inizialmente il bromuro di metile, a sinistra, ed il bromuro di etile, a destra. Questi composti possono essere rimpiazzati da modelli del bromuro di isopropile, tert-butile, neopentile e benzile, agendo sui pulsanti appropriati (notare che, quando attivati per la prima volta, può essere necessario cliccare due volte sul pulsante selezionato). In ogni modello, il nucleofilo è indicato da una grande sfera di colore viola scuro, ad una distanza di 3,75 Ågstrom dall'atomo di carbonio alfa (colorato in grigio scuro), e localizzata esattamente all'opposto del bromo (di colore rosso brunastro). Qusto rappresenta un punto sulla traiettoria che il nucleofilo deve seguire se esso è legato sulla faccia posteriore dell'atomo di carbonio, rimovendo l'anione bromuro dalla faccia anteriore di quest'ultimo. Con le eccezioni del metile e del benzile, gli altri gruppi alchilici presentano un impedimento sterico nell'approccio contrapposto da parte del nucleofilo, che aumenta con la sostituzione alfa e beta del bromo. Gli atomi d'idrogeno (e di carbonio) che esercitano impedimento all'approccio del nucleofilo, sono colorati in rosso chiaro. L'intensità di questo impedimento sterico, che può essere osservato ruotando i modelli nel solito modo, è chiaramente più elevata per il tert-butile ed il neopentile, i due composti che non subiscono reazioni di sostituzione.
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La stereoselettività delle reazioni SN2 è in larga parte dovuta all'effetto stereoelettronico. Questo importante fattore sarà illustrato cliccando qui.
Se una reazione chimica procede attraverso più di uno stadio o passo, la sua velocità globale o tasso di produzione, è limitata dallo stadio più lento, lo stadio determinante per la velocità. Questa "concezione del collo di bottiglia" ha delle analogie con la vita quotidiana. Per esempio, se una folla sta lasciando un teatro attraverso una sola porta di uscita, il tempo che occorre per svuotare l'edificio è una funzione del numero di persone che può attraversare la porta per secondo. Una volta che un gruppo si ammassa accanto alla porta, la velocità con cui altre persone lasciano i loro posti e con cui si muovono lungo i passaggi tra le file di sedili, non influenza la velocità globale di uscita dal teatro. Quando descriviamo il meccanismo di una reazione chimica, è importante identificare lo stadio determinante per la velocità e valutarne la "molecolarità". La molecolarità di una reazione è definita come il numero di molecole o ioni che partecipano alla velocità dello stadio o passo determinante per la velocità. Un meccanismo in cui due specie reagenti si combinano nello stato di transizione dello stadio determinante per la velocità, è chiamata "bimolecolare". Se una singola specie è implicata nello stato di transizione, la reazione è denominata "unimolecolare". Nel caso relativamente improbabile in cui siano tre la specie indipendenti che raggiungono insieme lo stato di transizione, la reazione è chiamata "termomolecolare".
La via per studiare la molecolarità di una data reazione è la misurazione delle variazioni di velocità a cui si sono formati i prodotti o consumati i reagenti, sotto forma di misurazione delle variazioni di concentrazione in un modo sistematico. Questo genere di studio è denominato cinetica, e si centra l'obiettivo scrivendo una equazione che determina una relazione tra i risultati osservati. Tale equazione è chiamata espressione cinetica, e per reazioni del tipo: A + B ® C + D assume la forma: Velocità di reazione = k[A] n [B] m, dove la costante cinetica k è una costante di proporzionalità che rispecchia la natura della reazione, [A] è la concentrazione del reagente A, [B] è la concentrazione del reagente B e gli esponenti n e m sono numeri utilizzati per adattare l'equazione cinetica ai dati sperimentali. La somma n + m è chiamata, dai chimici, ordine di reazione. In una semplice reazione bimolecolare, n e m dovrebbero essere entrambi uguali ad 1, e la reazione dovrebbe essere di secondo ordine, indicante un meccanismo in cui una molecola del reagente A ed una di B sono incluse nello stato di transizione di una stadio determinante per la velocità. Una reazione bimolecolare, in cui due molecole di reagente A (e nessuna di B) sono presenti nello stato di transizione, dovrebbe indurre a prevedere che l'equazione cinetica relativa, debba avere n = 2 ed m = 0 (ancora del secondo ordine). Le espressioni cinetiche delle equazioni presentate all'inizio di questo capitolo sono scritte, nelle equazioni che seguono, in blu. Ogni diversa equazione ha la sua dovuta distinta costante cinetica kn. Tutte le reazioni, salvo la 7, sono del secondo ordine. La 7 è del primo ordine.
Bisognerebbe ricordare che la molecolarità di una reazione è un termine teorico che si riferisce ad un meccanismo specifico. D'altra parte, l'ordine cinetico di una reazione è un numero ricavato sperimentalmente. In situazioni ideali, molecolarità ed ordine cinetico coinciderebbero, e ciò avviene nella maggioranza delle reazioni mostrate sopra. La reazione 7 è chiaramente diversa dalle altre qui riportate. Non solo è del primo ordine (solo la concentrazione dell'alogenuro alchilico influenza la velocità), quando, inoltre, il bromuro alchilico terziario chirale subisce sostituzione da parte dell'acqua, modesto nucleofilo, con una estesa racemizzazione. Notare che l'acetonitrile, cosolvente, non funge da nucleofilo. Esso serve solo a fornire una omogeneità alla soluzione, dal momento che l'alogenuro alchilico è relativamente insolubile in sola acqua. Una delle sfide affrontate recentemente dai chimici, in questo campo, è stata la spiegazione di queste e di altre differenze in un modo razionale.
Due distinti meccanismi delle reazioni di sostituzione nucleofila saranno descritti nel prossimo capitolo.